HMG-CoA还原酶抑制剂主要集中在他汀类的药物，抑制胆固醇的合成，并降低血清辅酶Q10浓度，而为CoQ10为电子传递链条的一部分，甲羟戊酸的合成，而甲羟戊酸的生成减少亦可以抑制CoQ10的生成，从而引起线粒体功能絮乱，能量产生受到抑制，导致细胞能量耗竭，影响细胞正常氧化呼吸功能，从而影响了肌肉组织的脂质磷酰化氧化的过程，最终引起横纹肌溶解，补充CoQ10可以使肌病症状得以溶解。可能与线粒体功能倒退，细胞凋亡和蛋白质降解相关的基因表达异常，还有和遗传有关。也可能药物在与胆固醇合成的中间代谢物合成减少，导致细胞膜的胆固醇也随之减少，导致细胞膜的通透性极不稳定性增加，或者细胞钙浓度增加，导致细胞钙超载，导致细胞死亡。
降血脂药物 竟引发横纹肌溶解症？！
医师提醒，服用史他汀类药物，如发生严重肌肉疼痛，应立即回诊、咨询。
75岁王先生因有高血脂症等慢性疾病，服用史他汀类（Statins）等降血脂药长达10年。服药期间，常觉腿酸痛，以为是糖尿病所引发血液循环不良造成，后来疼痛蔓延至全身，无力行走，转至国泰综合医院就诊，诊断为横纹肌溶解症，医师进一步追查发现，竟是史他汀类等降血脂药物引起，停药后，王先生全身不再疼痛，也能正常行走。
主降胆固醇 鲜少引发横纹肌溶解症 国泰综合医院心脏内科张嘉修医师表示，史他汀类（Statins）药物又称「还原酶抑制剂」（HMG-CoA reductase inhibitors），主要用于降低胆固醇，并可预防心血管疾病，常见副作用为轻微肌肉酸痛，不过王先生却发生横纹肌溶解症，引发全身性肌肉疼痛、肌肉无力等症状，临床上病例并不多见，发生率约十万分之一。
并用 纤维类 药物 副作用风险难预测 张嘉修医师指出，患者若单独使用史他汀类药物，引起肌肉病变、横纹肌溶解症的风险相当低，但当史他汀类药物合并纤维类药物等其他药物，便会大幅增加肌肉病变、横纹肌溶解症风险。王先生因为并用纤维类药物，因而引发药物副作用。所幸医师即时查出病因，提醒他立即停用所有降血脂药物，改以饮食控制胆固醇，禁止食用吃海鲜、肥肉等胆固醇含量高的食物，不过停药3天，再加上饮食控制，不但全身肌肉不再疼痛，也可以自行正常走路。
出现肌肉疼痛症状 应尽快回诊、咨询 张嘉修医师也呼吁，病人服用史他汀类药物后，如发生严重肌肉疼痛，应立即回诊、咨询，医师会根据病人状况决定是否需要调整剂量，改变用药方式或更换药物。如医师已确认病人罹患横纹肌溶解症，并出现肌肉疼痛、无力、肿胀、尿液呈暗棕色等症状，医师就会进一步治疗，避免肾衰竭或其他并发症持续恶化。
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横纹肌溶解症是什么？什么原因导致的？
总述
横纹肌溶解综合症的病因较多，大致可分为物理因素及非物理因素，其中物理因素包括外伤、运动及肌肉过度活动、电击、高热等。非物理性因素有药物、毒物、感染、电解质紊乱、自身免疫性疾病、内分泌及遗传代谢性疾病等。各种因素造成细胞内外的各种电解质紊乱引起细胞膜破坏，从而导致细胞内肌酸激酶、肌红蛋白等成分入血，进而出现一系列的临床表现。
基本病因
1、物理因素
（1）外伤：任何导致肌肉损伤的病因都可引起RM的发生，最常见的为暴力或挤压伤，如爆炸、地震、建筑物倒塌等。挤压伤造成大量肌肉组织缺血坏死，出现以肢体严重肿胀、肌红蛋白尿、高血钾等病理变化。挤压伤发生时，骨筋膜室内压力急剧上升，压力长时间没有解除，导致肌肉缺血坏死，大量的肌红蛋白入血，肌红蛋白在肾小管沉积堵塞肾小管，导致肾小球滤过率急剧下降，从而发生急性肾功能衰竭。
（2）剧烈运动：过度运动，尤其在高温潮湿的环境下，是RM的一个肯定病因。过度运动易导致骨骼肌溶解，肌细胞成分进入血循环，常并发ARF及多脏器功能障碍，可能与肌肉部分或完全缺血、缺血再灌注损伤、肌细胞内外钙浓度变化等有关。
（3）高热：由高热引起的横纹肌溶解也不少见。气温或体温过高均可以引起横纹肌的损伤，进而导致横纹肌的溶解。高温和运动叠加在一起更容易发生横纹肌溶解。
（4）电击：生理学表明电刺激能引起肌肉的收缩，但是电击的强度过大对肌肉的损伤是直接并且巨大的，严重的电击可致横纹肌溶解。
2、非物理因素
（1）药物：非物理因素中以药物引起横纹肌溶解较多见，其中他汀类降胆固醇类药物不良反应导致横纹肌溶解的报道近年来呈上升趋势。他汀的不良反应主要有肝损伤、肌病、新发糖尿病、认知功能改变和神经系统损害等，其中尤以肌病为常见的不良反应，他汀类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对横纹肌有直接毒性作用，可致横纹肌溶解症。
（2）毒物：小龙虾食用患者发生横纹肌溶解的病因可能系未知毒素。
（3）感染：感染可以导致横纹肌的溶解。细菌或病毒的感染均可以导致横纹肌溶解，其中流感A病毒、流感B病毒、肺炎球菌、军团菌感染较其他病原体感染更容易发生横纹肌溶解。
（4）电解质紊乱：严重的电解质紊乱可导致肌细胞的直接损伤，从而进一-步引起横纹肌溶解。临床上引起横纹肌溶解的电解质紊乱以低钾血症、低磷血症、低钠血症，低钙血症等较为多见。
（5）自身免疫性疾病：自身免疫性疾病如多发性肌炎和皮肌炎等可并发横纹肌溶解，皮肌炎合并系统性硬化或继发干燥综合征即重叠综合症时更易发生横纹肌溶解。皮肌炎并发横纹肌溶解时，大量的肌红蛋白经肾小球滤过并沉积于肾小管导致小管堵塞，从而肾小球囊内压进行性升高，最终导致肾小球滤过受阻引起急性肾衰竭。
（6）内分泌及遗传代谢性疾病：以糖尿病或糖尿病急症并发横纹肌溶解症的报道较为多见。糖尿病急症包括糖尿病酮症酸中毒，高血糖高渗状态，是糖尿病患者最常见的急性致死性并发症。
危险因素
1、他汀类药物引起横纹肌溶解的危险因素包括高龄，女性，合并肾脏或肝脏功能不全、甲状腺功能减退症、糖尿病等疾病，大剂量给予他汀类以及合用贝特类、细胞毒类、大环内酯类及喹诺酮类抗生素、华法林、地高辛等药物。
2、利尿剂的使用容易导致电解质紊乱，发生横纹肌溶解的风险增加。
3、横纹肌溶解症病史，会导致本病发生风险增加。
收起
“肌肉溶解”是什么现象？有什么特征？
横纹肌溶解症 肌溶解主要病因横纹肌溶解症是因肌细胞产生毒性物质而导致肾损害的一种疾病，俗称肌肉溶解。人体的肌肉分为三种：心肌、平滑肌、及骨骼肌。其中的心肌及骨胳肌是有横纹的。而横纹肌溶解症通常是发生在和我们的肢体运动相关的骨胳肌。横纹肌溶解症较常发生于肌肉受到大力撞击、长时压迫、或是过度使用之后。另有少数情况，像血管阻塞导致肌肉缺氧，以及特殊体质的患者服用某些药物，也可能引发横纹肌溶解症。自2010年7月下旬起，南京等地突然出现大量横纹肌溶解症病例，将矛头都指向了人们爱吃的小龙虾。
病因诱因
基本定义
肌血球素是在骨骼肌里发现的一种含成人型梭形细胞横纹肌肉瘤铁的色素，当骨骼肌被破坏时，肌血球素被释放到血液里。它会被肾滤过。肌血球素可能堵塞肾组织，导致急性管状骨疽、肾衰等病变。肌血球素分解成某些有毒物质，它们也会导致肾衰。坏死的骨骼肌会产生大量的液体随血流转移到肌肉，降低身体内相关体液量，将导致震颤和降低肾脏血流液。这种疾病发并病率为1/10000，可能发生在任何年龄、性别和人种身上。它可能发生在任何对骨骼肌的伤害（特别是外伤）的情况下。
危险因素
1、 剧烈的运动如马拉松或者体操等 2、 缺血或骨疽（可能并发有动脉栓塞，深度静脉栓塞或其它病症） 3、 癫痫发作 4、 过量服用药物，特别是可卡因、安非他明、海洛因或者PCP（五氯酚）
运动引起
不科学的运动引起横纹肌溶解症 不科学的运动训练可导致机体能量耗损，自由基产生增加，组织渗透性加强，从而引起炎性因子释放，造成肌肉组织的损伤，部分患者甚至出现急性肾功能衰竭及多脏器功能障碍综合征等并发症。当前主要是针对病因治疗，减少肌肉损伤，恢复血流，防治急性肾功能衰不科学的运动引起竭。 运动性横纹肌溶解症是一组由于过度运动后所致的骨骼肌损伤。临床表现为肌痛、肿胀、无力、棕色尿。主要特征是血清肌酸激酶、肌球蛋白升高，以及肌球蛋白尿，常合并急性肾功能衰竭。早期病因的治疗，恢复血流，防治急性肾功能衰竭对改善预后有着重要的临床意义。 肌肉里的肌红蛋白会在肾小管中形成结晶，阻塞肾小管，影响肾脏功能；肌红蛋白流入肾脏，对肾脏也会产生毒性，轻的会产生血红蛋白尿，严重的还会引起肾衰竭。横纹肌溶解症多出现在20多岁的年轻人身上。运动过量打破了人体自身的和谐，比不运动带来的危害甚至更大。为了避免运动过量，运动时要循序渐进、量力而行。健身者应拓展运动项目，以免单一运动带来的运动疲劳。
致病药物
许多药物可引起横纹肌（骨骼肌）损害，轻者表现为肌肉疼痛和乏力，重者出现横纹肌溶解症、急性肾功能衰竭，甚至危及生命。 许多药物可引起横纹肌（骨骼肌）损害，轻者表现为肌肉疼痛和乏力，重者出现横纹肌溶解症、急性肾功能衰竭，甚至危及生命。 降脂药? 洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀等羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂对横纹肌有直接毒性作用，可致横纹肌溶解症。国内外文献报道的38例均是治疗剂量时发生，但出现时间36h～24月不等，大部分发生于3个月以后。出现肌肉疼痛和肌酸激酶(CK)升高的肌肉病变的发生率低于0.5%。同时服用环孢素、烟酸衍生物、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和米贝地尔(mibefradil)等影响细胞色素P450酶系的药物患者更易发生。纤维酸衍生物也可引起肌肉损害。长效苯氧乙酸类药物如苯扎贝特(bezafi-brate)有引起肾功能损害及横纹肌溶解症的危险。 β2受体激动剂特布他林(terbutaline)等 β2受体激动剂可引起横纹肌溶解症和急性肾功能衰竭，可能与这类药物的高动力作用如震颤和激动等致横纹肌损害有关。 苯丙胺? 苯丙胺(安非他明)致神经末梢释放去甲肾上腺素有明显的a-肾上腺能介导的血物引起横纹肌溶解症管痉挛作用，是引起横纹肌溶解症的发病机制之一。 药物滥用许多药物的非药理学用途可致肌损害，其作用机制与药物诱导昏迷或活动过渡有关。苯环利定(phencyclidine)是一种止痛剂，常滥用。1000例苯环利定中毒的患者发现横纹肌溶解症25例，伴急性肾功能衰竭者达40%。这与肌肉过度活动、中毒昏迷和直接横纹肌损害有关。阿片类如双醋吗啡(海洛因)和美沙酮、巴比妥类和苯二氮类过量致昏迷肌肉受压可发生横纹肌溶解症和急性肾功能衰竭。 引起低钾血症的药物? 低钾血症是肌溶解的诱发因素。因此，许多引起低钾血症的药物可引起肌肉损害，特别是有其他易感因素同时存在时，更易发生。致急性钾丢失的药物如两性霉素B、强利尿剂、轻泻剂类、甘珀酸(生胃酮)和长期用甘草酸可引起横纹肌溶解症。糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症昏迷或锂中毒可引起横纹肌溶解症和急性肾功能衰竭。 恶性高热和神经镇静剂恶性综合征(NMS) 急性横纹肌溶解症的许多临床和病理学特征与发热、自主控制失调，即NMS相关。氟哌啶醇、氯丙嗪、氟哌噻吨和利培酮可引起NMS，与中枢神经系统多巴胺功能迅速降低有关。某些肌肉药物遗传缺陷的患者，使用异氟烷、恩氟烷和琥珀胆碱等药物可诱发恶性高热类似病症。 乙醇急性横纹肌溶解症至少20%与乙醇有关 饮用大量乙醇的健康人可出现无症状性CK升高和组织学肌肉病变。亚临床表现或明显的横纹肌溶解症常见于酗酒者。
症状表现
1、 尿色异常（黑、红、或者可乐色） 2、 重症肌无力 3、 病变部位肌肉退化 4、 无显著症状的虚弱 5、 肌强直或疼痛（肌痛） 可能与本疾病相关的其它症状： 1、 体重增加（非有意的） 2、 癫痫发作 3、 关节疼痛 4、 疲劳
[编辑本段]指标检测
横纹肌溶解症 检测能够揭示软化或者受伤的骨骼肌状况： 1、 尿检验能够在不形成红细胞的情况下显示血管和血色素的情况 2、 尿肌血球素检测是必须的 3、 血清肌血球素检测也是必须的 4、 肌酸磷酸激酶水平极高 5、 血钾可能极高（当细胞被破坏时，钾离子被释放到血液里） 这种疾病还可能会改变以下几个指标： 1、 肌胺酸酐-尿 2、 肌胺酸酐 3、 CPK同工酶
[编辑本段]临床表现
横纹肌溶解症通常发生急性肌疼痛、肌肉痉挛、肌肉水肿，触诊肌肉有“注水感”，全身表现可有恶心呕吐和酱油色尿。严重肌肉疼痛和横纹肌溶解的特征为血清CK活性升高，可达正常值的10倍以上。血肌红蛋白浓度升高。约1/3的病例发生急性肾功能衰竭，早期伴高钾血症、高尿酸血症和高磷酸血症。低钙血症的发生较其他类型肾功能衰竭更明显，后期可发生高钙血症，并且成为有些病例的特征。尿分析存在“血液”，但显微镜下不见红细胞，是一项重要的诊断线索。尿肌红蛋白浓度升高。急性横纹肌溶解症的其他相关表现，如：局部肌肉损伤的隔间综合征；肌肉成分释放至循环系统对全身作用的高钾血症性心律失常和弥漫性血管内凝血。脱水、发热、酸中毒和饥饿所致肌肉能量贮存耗竭等，均是横纹肌溶解症的诱发因素。
[编辑本段]诊断原则
有使用引起横纹肌溶解的药物史及其诱发因素。肌肉疼痛、乏力、肌肉痉挛、肌肉肿胀、肌肉“注水感”及急性肾功能衰竭等临床表现应疑为横纹肌溶解症。血清CK高于正常值的10倍；血肌红蛋白浓度升高、无红细胞性酱油包尿和肌红蛋白尿可确诊。同时要考虑其他合并因素。
[编辑本段]疾病治疗
在疾病早期用大量的补液治疗能够通过迅速将肌血球素清除出肾脏来预防病情的恶化，骨骼肌坏疽需要的补液量可能与一个大面积烧伤病人需要的补液量相近。在病情稳定之前，可能需要几升的液体来做静脉补充。 甘露醇和速尿之类的利尿剂可能能够帮助快速清除肾中的肌血球素。如果尿排除量够大，那么可能需要重碳酸盐来维持尿道的碱性，这将有助于阻止肌血球素分裂成有毒化合物。 如果出现高血钾，应该做相应治疗；出现肾衰也应该做及时的处理。
[编辑本段]预后预防
治疗结果主要因肾脏受损伤的程度不同而不同。病情复杂化的情况： 1、 急性管状骨疽 2、 急性肾衰 预防：在任何可能损伤到骨骼肌的情况下，应该补充足够的液体来冲淡肾里面的肌血球素。
[编辑本段]疾病案例
从2010年七月份开始，南京鼓楼医院急诊科陆续收治了因食用龙虾而入院的病人。与普通龙虾带来的食物中毒不同的是，这些患者并没有呕吐腹泻等胃肠道症状，而均表现为肌肉酸痛难忍，医生诊断为横纹肌溶解症。情况严重的还因肾功能受损，出现了“酱油尿”。
[编辑本段]原因调查
因何致病？ 南京市疾控中心： 不可能是“洗虾粉”惹的祸 南京市疾控中心相关负责人透露说，疾控部门将召集相相关图片[1]关流行病学家和营养学家等进行调查。和以往疾控介入食物中毒事件的调查不同的是，龙虾引起“横纹肌溶解症”的病例比较分散，是由各家医院上报到区县疾控中心，而汇总到南京市疾控中心的大概有20例左右。龙虾的来源比较分散，有的是家里自己烧煮的，有的是在外面餐馆吃的，他们之间没有一定的关联性，“如果20例都是来自同一家餐馆，同一时段发生的，调查和认定都比较简单，”这位负责人坦言，但是这么分散的病例，调查和取样是有一定的困难。“如果能明确是哪一种物质，也可以很快检测出来，但是现在不知道是哪种物质，比如把所有可怀疑的对象一一排除了检验。”这位负责人表示，必要的时候还要会同农林和药监部门，对可疑物质进行检测。 “横纹肌溶解症说是"洗虾粉"惹的祸，我们认为不可能。”南京市疾病预防控制中心主任李解权说，新闻报道该事情后，他们立即组织相关专家对此事进行了流行病学调查分析，结果基本否定了“洗虾粉”致病的说法。“洗虾粉”主要成分是草酸，是一种氧化剂，主要起清洁污垢作用，虽然草酸经清水浸泡和高温烹饪后会分解掉，但毕竟是化学物质，不宜在食品加工中使用。 省淡水水产研究所专家： 不认同病例和龙虾有关 这么多病例真与龙虾有关吗？江苏省淡水水产研究所专家唐建新并不认同。他说，现在的龙虾，饲养过程中以生态食物为主，食谱广泛而复杂，基本不需要添加人工饲料，也不需要使用任何药物。美国食品安全检查是世界上最严格的，我省每年都有大量的龙虾出口到美国，充分说明龙虾不是百姓认为的那么“脏”。 南京市突发公共卫生事件专家委员会副主任委员吴建中也强调，现在还不能确定是龙虾中毒。“由于龙虾本身不会合成毒素，他和河豚不一样。”吴建中表示，目前到底是什么原因仍然没有定论，探寻原因是一个科学的过程，不能凭印象凭经验。如果怀疑是哪种化学物质引发的中毒，必须要做实验，进行毒理分析。[2]
[编辑本段]三大疑点
随着南京各大医院收治的病例数量不断增加，“怎么浸泡后的小龙虾吃，吃多少，都可能会发病”，这让很多研究流行病学的专家感到很不解，从目前的病历资料看，没有太多明确的指向性，也难以寻找规律。专家指出，对这种新发现的群体性发病原因的探究，不能凭经验，也不能太早下定论，而是要进行实验室论证，科学地探寻发病原因。而从鼓楼医院、省人民医院等上报疾控的病例来看，还存在着以下三大疑点。 疑点一 在家烧煮的发病比外食的多 从上报到疾控部门的病例上来看，在家中烧煮吃龙虾的诱发“横纹肌溶解症”的人数还比在饭店就餐的要多。鼓楼医院是南京最先收治此类病患的医院，曾经从7月20日到7月28日收治的11位吃龙虾引起肌溶解的病人，都是从农贸市场买来龙虾自己加工的。他们无一例外表示，龙虾看上去新鲜干净，买了之后也洗刷的很干净，腮什么的都剪了。鼓楼该院上周又收治了一家人，其中小女儿已经住进肾科病区，这一家还是自己从惠民桥水产批发市场买来龙虾。一些家庭会在路边的流动摊贩手中购买，再想找都找不到人了。 当然，也有一些市民在餐馆里吃龙虾后发病的，其中8月中旬江苏省人民医院就连续收治一批病患，基本上是在同一时段，在南京某家龙虾馆吃的龙虾。事件被媒体披露的当天，白下区卫生监督所带队对涉及到的饭店进行了检查。据介绍，这家饭店在南京开了多年，从各项卫生证明来看，都符合规范，出现这样的“中毒事件”也是第一次。而龙虾的来源则是惠民桥一家门面房。 一位专家表示，小龙虾必须要蒸煮时间达到30-40分钟，但很多家庭不会煮这么长时间，不排除一些饭店的龙虾反复蒸煮过。但是一般市口好的店面每天龙虾销量很大，还为了保持口感，也不会煮太长时间。 疑点二 和过敏体质有关 “这家龙虾馆每天这么多人吃龙虾，为什么就这几个发病？”疾控部门一名专家质疑说，从南京人每天吃龙虾的数量看，目前20-30个人发病比例依旧还算是比较小的，属于散发，他怀疑还是和人的体质有关。从这些例病患的分析来看，有的人轻，挂挂水就好了；有的人发病严重，需要住院治疗。所以有专家怀疑说，是不是还是和过敏体质有关。一些过敏体质的特殊人群在药物刺激后会产生异常免疫反应。而过敏体质又跟遗传有关，所以如果父母有一方是过敏体质，小孩很大的可能性也是过敏体质。 南京市中医院皮肤科石红乔主任说，龙虾是一种高蛋白食物，容易引起异种蛋白反应。从中医的角度讲，龙虾是“发物”，对过敏性体质的人来说是个过敏原，不少市民由于贪吃小龙虾，身上布满小红斑，奇痒难耐，严重时还伴有痛风发作。石主任提醒广大市民，特别洗虾粉[3]是过敏体质的人，小龙虾一定要慎食。 疑点三 吃得多的人未必发病重 在医院收治的一些病例中，龙虾吃得多的人发病重，但是此后出现的一些病例并没有继续“佐证”这一规律。比如前天江苏省人民医院收治病人小宫，她的爸爸吃的最多，却没有患病，而她和妈妈每人吃了不到10只却造成了肾脏损伤。鼓楼医院上周收治的一个女孩，号称平时是“龙虾杀手”，但是这次只吃了八九只龙虾，就住进了医院。 甚至有专家怀疑说，有一些饲料添加剂也可以引起横纹肌溶解，抑或是烧煮的过程添加的作料中，是否含有什么诱发疾病的成分，这一切都有待于检验。[2]
[编辑本段]健康提醒
掉钳的龙虾要慎食 医生提醒，龙虾本身生存的环境藏污纳垢，龙虾头部又是最容易吸附重金属和细菌的部位，所以食用小龙虾，最好要去头。活龙虾在买来后，最好放在清水里养24-36小时，使其吐净体内的泥沙等杂质。在加工龙虾时，它两鳃里的脏东西要清除，因为鳃毛里面吸附了很多细菌，最好是把鳃剪掉，虾壳最好用刷子刷洗。龙虾细爪的根部最容易藏污纳垢，一定要剪掉。最后还要经过刷、洗才能烹饪。 另外，龙虾是否用洗虾粉洗过靠吃是无法品尝出的，但可以通过观察来鉴别。用洗虾粉洗过的小龙虾，往往看上去非常干净，色泽也很光鲜。但是被腐蚀过后的小龙虾虾钳很容易脱落，如果餐桌上的小龙虾虾钳普遍比较少的话，使用洗虾粉的可能性就比龙虾较大。[4] 出现三症状要及时就医 发病之后每个人的情况也不一样，有的是小便发红，像酱油色，有的则直接没尿了，发病时间也是因人而异，发病快的一天就能发病。如果市民出现肌肉疼痛、乏力和深色尿时，最好能及时到医院检查血、尿肌红蛋白、血肌酐、血尿素氮等指标，如果能及时积极地补液，清除对机体有害的物质，会有好的转机。他们曾经接诊了一名患者，吃了一天的降血脂药物之后，觉得浑身乏力，确诊为横纹肌溶解症，由于治疗比较及时，最后恢复了正常。如果病情严重损伤到肾功能后就得进行血液透析等，严重的会危及到生命。
药物知识
辛伐他汀片 通用名： 辛伐他汀片
【化学名】[IS-{1α,3β,7β,8β,（2S*,4S*）,8aβ}]-2,2-二甲基丁酸-1,2,3,7
【成份】辛伐他汀
英文名： SIMVASTATIN TABLETS
拼音名： XINFATADING PIAN
药品类别： 调节血脂药
适应症： 1..高脂血症： (1)对于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症或混合性高胆固醇血症的患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三脂。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和总胆固醇/高密度脂蛋白的比率。 (2)对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，当饮食控制及非饮食疗法不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。 2.冠心病。对冠心病患者，辛伐他汀用于： (1)减少死亡的危险性。 (2)减少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险性。 (3)减少脑卒中和短暂性脑缺血的危险性。 (4)减少心肌血管再通手术(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)的危险性。 (5)延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。
性状： 薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。
药理毒理： 本品为甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。文献资料表明，有降低高脂血症家兔血清、肝脏、主动脉中胆固醇(TC)的含量，降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的作用。
药代动力学： 辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织，辛伐他汀的大部分经肝组织吸收，主要作用在肝脏发挥，随后从胆汁中排泄。只有低于5%口服剂量的辛伐他汀活性结构在外围中发现，而其中95% 可与血浆蛋白结合。
用法用量： 1.口服：如需要可掰开服用。 (1)高胆固醇血症：一般始服剂量为每天10mg，晚间顿服。对于胆固醇水平轻至中度升高的患者，始服剂量为每天5mg。若需调整剂量则应间隔四周以上，最大剂量为每天40mg，晚间顿服。当低密度脂蛋白胆固醇水平降至 75mg/dL(1.94mmol/L)或总胆固醇水平降至140mg/dL(3.6mmol/L)以下时，应减低辛伐他汀的服用剂量。 (2)纯合子家族性高胆固醇血症：根据对照临床研究结果，对纯合子家族性高胆固醇血症病人，建议辛伐他汀40mg/d晚间顿服，或80mg/d分早晨20mg、午间20mg和晚间40mg三次服用。辛伐他汀应与其它降脂疗法联合应用(如低密度脂蛋白提取法)，当无法使用这些方法时，也可单独应用辛伐他汀。 (3)冠心病：冠心病患者可以每天晚上服用20mg作为起始剂量，如需要剂量调整，可参考以上说明(高胆固醇血症用法与用量)。 (4)协同治疗：辛伐他汀单独应用或与胆酸螯合剂协同应用时均有效。对于已同时服用免疫抑制剂类药物的患者，辛伐他汀的推荐剂量为每天10mg。 (5)肾功能不全：由于辛伐他汀由肾脏排泄不明显，故中度肾功能不全病人不必调整剂量；对于严重肾功能不全的患者(肌酐清除率小于30ml/min)，如使用剂量超过每天10mg时应慎重考虑，并小心使用。
不良反应： 辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反应轻微且为一过性。在临床对照试验中只有少于2%的病人因辛伐他汀的不良反应而中途停药。在已有对照组的临床试验中，不良反应(分为可能、可疑或肯定)与药物有关的发生率大于或等于1% 的有：腹痛、便秘、胃肠胀气。发生率在0.5%～0.9%的不良反应有疲乏、无力、头痛。发现肌病的报告很罕见。下列不良反应的报导曾出现在无对照组临床试验或上市后的应用中，如恶心、腹泻、皮疹、消化不良、瘙痒、脱发、晕眩、肌肉痉挛、肌痛、胰腺炎、感觉异常、外周神经病变、呕吐和贫血、横纹肌溶解和肝炎/黄疸罕有发生。包括下列一项或多项特征的明显的过敏反应综合征罕有报导，如血管神经性水肿、狼疮样综合征、风湿性多发性肌痛、脉管炎、血小板减少症、嗜酸性粒细胞增多、血沉(ESR)增高、关节炎、关节痛、荨麻疹、光敏感性、发热、潮红、呼吸困难以及不适。实验室检查发现：血清氨基转移酶显著和持续性升高的情况罕有报导。肝功能检查异常为轻微或一过性。来源于骨骼肌部分的血清磷酸肌酸激酶(CK)升高的情况也有报告。
禁忌症： 1.对任何成分过敏者。 2.活动性肝炎或无法解释的持续血清氨基转移酶升高者。 3.与四氢萘酚类钙通道阻滞剂米贝地尔合用。
注意事项： 1.病人接受辛伐他汀治疗以前应接受标准胆固醇饮食并在治疗过程中继续使用。 2.肝脏反应。本药应慎用在大量饮酒和/或有肝病历史的病人。有活动性肝病或无法解释的氨基转移酶升高者应禁用辛伐他汀。在临床实验中，有少数服用辛伐他汀的患者有显著的血清氨基转移酶持续升高(超过正常值3倍以上)的现象。但停药后，则氨基转移酶可回复至治疗前水平，但无黄疸或其它有关的临床症状或体征，亦无过敏现象。建议在治疗前对于氨基转移酶有升高现象的患者应加强检查并多加留意。如果病人的氨基转移酶有继续升高的表现，特别是氨基转移酶升高超过正常值3倍以上并保持持续，则应予停药。与其它降脂药相同，应用辛伐他汀治疗的患者氨基转移酶中等程度升高(低于正常值3倍的情况)亦有报道。这些变化通常在应用辛伐他汀治疗后不久即有出现，但一般为一过性且不伴随任何症状，所以不必停药。 3.肌肉反应。应用辛伐他汀治疗的患者普遍有肌酸激酶(CK，来自骨骼肌) 轻微的一过性升高，但这些并无任何临床意义。对于有弥漫性的肌痛、肌软弱或 /和显著的肌酸激酶(CK)升高(大于正常值十倍以上)的情况应考虑为肌病，因此应要求病人若发现有不可解释的上述肌病征象应立即告诉医生。若发现肌酸激酶 (CK)显著上升或诊断或怀疑肌痛，应立即停止辛伐他汀的治疗。对于有急性或严重的条件暗示的肌病及有因横纹肌溶解而导致二次急性肾衰竭倾向的病人应停止甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的治疗。 4.眼科检查。即使在没有任何药物治疗时，随着年龄增长晶状体混浊的发病率亦会增加，长期临床研究资料显示，辛伐他汀对人体晶状体无不良作用。 5.纯合子型家庭性高胆固醇血症。由于纯合子型家族性高胆固醇血症的患者低密度脂蛋白(LDL)受体的完全缺乏的缘故，辛伐他汀对此类病人的治疗效果不大理想。 6.高三酰甘油血症。辛伐他汀只有中等程度降低三酰甘油的效果，而不适合治疗以三酰甘油升高为主的异常情况(如Ⅰ、Ⅳ、及Ⅴ型高脂血症)。 7.对酒精饮用量过大和/或有既往肝脏病史的患者，应谨慎使用本品。
孕妇及哺乳期妇女用药： 1．尚无孕妇用辛伐他汀的资料。妊娠期妇女禁用辛伐他汀。因为动脉粥样硬化是慢性过程，所以妊娠期停用降脂药对治疗原发性高胆固醇血症的远期效果影响甚少。而且胆固醇及其生物合成途径的其它产物是胎儿发育的必需成份，包括类固醇和细胞膜的合成。因为甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂如辛伐他汀能降低胆固醇的合成，而且也可以降低胆固醇生物合成通路的其它产物。所以孕妇服用辛伐他汀可能有损于胎儿。在育龄妇女中，辛伐他汀只能用于那些怀孕可能性很小的妇女。若妇女在服药过程中怀孕，则应停用辛伐他汀并告知对胎儿可能造成的损害。 2．目前还不了解辛伐他汀及其代谢产物是否经人乳分泌，因为许多药物经人乳分泌且有潜在的严重副作用，故服用辛伐他汀的妇女不宜给予母乳。
儿童用药： 儿童用药的安全性和有效性尚未确定。辛伐他汀目前不推荐给儿童服用。
老年患者用药： 在老年患者(大于65岁)，应用辛伐他汀的对照临床试验中，其对于降低总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的效果与其他人群的结果相同，而不良反应和试验室检查异常的出现频率亦无明显增多。
药物相互作用： 1.当辛伐他汀与其它在治疗剂量下对细胞色素P4503A4有明显抑制作用的药物(如：环孢霉素、米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素和奈法唑酮)或纤维酸类衍生物或烟酸合用时，导致横纹肌溶解的危险性增高。 2.本品与甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂合并用药会增加肌病的发生率和严重程度，这些药物包括吉非贝齐和其他贝特类，以及降脂剂量的烟酸(大于等于1g/d)。此外，血浆中高水平的甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA) 还原酶抑制剂的活性增高也会增加肌病的危险。辛伐他汀和其他甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂由细胞色素P450的同功酶3A4所代谢。数种在治疗剂量对此代谢途径有明显抑制作用的药物能增高甲基羟戊二酰辅酶 A(HMG-COA)还原酶抑制剂的血药水平，并因而增加肌病的危险。这些药物包括环孢菌素、四氢萘酚类、钙通道阻滞剂米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑及其它抗真菌唑类、大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素，以及抗抑郁药奈法唑酮。 3.香豆类衍生物：临床研究曾发现辛伐他汀能中度提高香豆类抗凝剂的抗凝效果。故成人早期应用抗凝血治疗及并用辛伐他汀时应多次检查凝血酶原时间，籍此确定凝血酶原时间没有显著改变。当服用香豆类衍生物的病人，已有一个稳定的凝血酶原时间后，仍推荐在固定的期间内继续作凝血酶原时间的监察。如果辛伐他汀的剂量有变动，应同样执行以上的程序。在未服用抗凝血剂的病人中，辛伐他汀治疗从未有报导对出血或凝血酶原时间有影响。
【规格】（1）5mg （2）10mg （3）20mg
贮藏： 密闭，在30℃以下保存。防止瞬间温度超过50℃。
辛伐他汀片
【 药品名称 】 通用名称：辛伐他汀片 商品名称：辛伐他汀片
英文名称： 汉语拼音：xinfatatingpian
【 成 份 】 本品主要成份为:辛伐他汀其化学名称为：2，2-二甲基丁酸-8-{（4R，6R）-6-{2-（1S，2S， 6R，8S，8Ar）-1,2,6,7,8,8a-六氢-8羟基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基}四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮}酯。
【 性 状 】 本品为薄膜衣片．除去包衣后显白色或类白色。
【 作用类别 】
【 适 应 症 】 高胆固醇血症 、 对于原发性高胆固醇血症患者．当饮食控制及其他非药物治疗不理想时．可予辛伐他汀治疗。辛伐他汀不但可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白和甘油三脂，而且可升高高密度脂蛋白胆固醇．从而降低低密度脂蛋白胆固醇／高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇／高密度脂蛋白胆固醇的比率。 在高胆固醇血症和高甘油三脂血症并存而以高胆固醇血症为主的患者．．辛伐他汀可降低胆固醇水平。 冠心病 对于冠心病合并高胆固醇血症的患者．辛伐他汀适用于： ——降低死亡的危险性： ——降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性： ——降低因冠脉事件需要进行心肌血管再通手术(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)的几率： ——延缓冠状动脉粥样硬化的进程．包括减少新病灶及全堵塞的形成。’
【 规 格 】 10mg*10片
【 用法用量 】 病人在接受辛伐他汀治疗以前应接受标准降胆固醇饮食并在治疗过程中继续维持。 1．高胆固醇血症： 一般起始剂量为每天10mg．晚间顿服。对于胆固醇水平轻至中度升高的患者．起始剂量为每天5mg。若需调整剂量．应间隔四周以上．最大剂量为每天40mg间顿服。 应定期监测胆固醇水平．如果胆固醇水平明显低于目标范围．应考虑减少辛伐他汀的剂量。 2．冠心病： 冠心病患者可以20mg／日为起始剂量．如需调整剂量．应间隔四周以上．最大剂量为每天40mg晚间顿服。 3．合并用药： 辛伐他汀单独应用或与胆酸螯合剂协同应用时均有效。一般情况下应避免与贝特类或烟酸类药物同时应用。同时服用免疫抑制剂(如环孢菌素)的患者．辛伐汀的起始剂量应为5mg／天．且不超过10mg／天。 4．肾功能不全的病人： 由于辛伐他汀主要经胆汁排泄．经肾脏排泄的量很少．故中度肾功能不全病人不必调整剂量。严重肾功能不全(肌酐清除率<30ml／分)的患者应慎用本品．此类人的起始剂量应为5mg／天．当剂量超过l0mg／天时．应严密监测。
【 不良反应 】 辛伐他汀一般耐受性良好．大部分不良反应轻微且为一过性。在临床对照研究中不足2％的病人因辛伐他汀的不良反应而中途停药。 在临床对照研究中．与药物有关的发生率≥l%的不良反应有腹痛、便秘、胃肠胀气．发生率在率在0.5%,～0.9%,．的不良反应有疲乏无力、头痛。 肌病的报道很罕见。 在临床观察、上市后的应用中报道过下列不良反应：恶心、腹泻，皮疹，消化不良、瘙痒、脱发、晕眩、肌肉痉挛、肌痛，胰腺炎、感觉异常、外周神经病变、吐和贫血、横纹肌溶解和肝炎／黄疸罕有发生。 包括下列一项或多项症状的明显的过敏反应综合症罕有报道：血管神经性水肿、狼疮样综合征、风湿性多发性肌痛、脉管炎、血小板减少症、嗜酸性粒细胞增多ESR升高、关节炎、关节痛、荨麻疹、光敏感、发烧、潮红，呼吸困难以及不适。 实验室检查发现：血清转氨酶显著和持续升高的情况罕有报道。曾报道有碱性磷酸酶和r-谷氨酸转肽酶升高的情况。肝功能检查异常一般为轻微或一过性的。源于骨骼肌的血清肌酸激酶(C K)升高的情况已有报道。
【 禁 忌 】 以下情况禁用： ——对本品任何成分过敏者。 ——活动性肝病或无法解释的血清转氨酶持续升高者。 ——怀孕及哺乳期妇女。 ——禁止与四氢酚类钙通道阻滞剂米贝地尔合用。
【 注意事项 】 1．肌肉作用 HMG-CoA还原酶抑制剂偶尔会引起肌病．表现为肌肉疼痛或无力并伴有CK显著升高(高于正常值上限的10倍)。伴有或不伴有继发性肌红蛋白尿症的急性肾功能衰竭的横纹肌溶解罕见报道。北欧辛伐他汀生存研究中．在中位数5．4年期间．1 399名每天服用辛伐他汀20mg的患者中出现l例肌病．而922名每天服用辛伐他汀40mg的患者中没有出现肌病。在两项为期6个月的临床对照研究中．436名服用辛伐他汀40mg的患者中出现l例肌病．而699名服用辛伐他汀80mg的患者出现5例肌病。辛伐他汀与某些药物合并治疗会增加肌病的危险．上述研究设计排除了其中的部分药物。 药物相互作用引起的肌病 HMG-CoA还原酶抑制剂与单独用药即可引起肌病的药物合并使用时．会增加肌病的发生率和严重程度．这些药物包括吉非贝齐和其它贝特类．以及降脂剂量(>lg／天)的烟酸(尼克酸)。 此外．血浆中HMG—CoA还原酶抑制剂活性的增高也会增加肌病的危险。辛伐他汀和其它HMG-CoA还原酶抑制剂由细胞色素P450的同工t每3A4(CYP3A4)所代谢。一些在治疗剂量对此代谢途径有明显抑制作用的药物能增高HMG-CoA还原酶抑制剂的血药水平．因而可能增加肌病的危险。这些药物包括环孢菌素、抗真菌唑类伊曲康唑和酮康唑、大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂以及抗抑郁药奈法唑酮。 降低肌病的危险性： (1)一般措施： 应在开始辛伐他汀治疗时．将肌病的危险告知患者并嘱咐他们及时报告原因不明的肌肉疼痛、触痛或无力。患者的CK水平高于正常值上限l0倍并伴有原因不明的肌肉症状即表明是肌病。如果诊断或怀疑为肌病．应终止辛伐他汀治疗。对于大多数病例．及时终止治疗后．肌肉症状和CK增高都会恢复。 很多横纹肌溶解患者有合并症病史。一些患者有肾功能不全史．这通常是长期糖尿病的继发病。对这样的患者．增加剂量时应慎重。同时．由于不能确知短期中断治疗的不良继发症．在较大的外科手术前数天以及发生较严重的急性内科或外科疾病时．应停止辛伐他汀治疗。 (2)减少由药物相互作用(见上述)引起肌病危险的措施 在打算用辛伐他汀与其它任何有相互作用的药物做联合治疗时应权衡利弊．并且应仔细监测患者的肌肉疼痛、触痛或无力的体征和症状．尤其是在治疗的最初几个月以及增加剂量期间。在这种情况下．可考虑定期检查CK．但这样并不能确保可以预防肌病。 应避免辛伐他汀与贝特类或烟酸联合用药．除非脂质水平改变的益处很可能超过这种联合用药所增加的危险性。在小规模、短期并谨慎监测的临床研究中．小剂量的辛伐他汀与贝特类或烟酸合用未引起肌病。HMG-CoA还原酶抑制剂与这些药物合用通常不会使低密度脂蛋白胆固醇降低更多，但可以进一步降低甘油三脂．以及升高高密度脂蛋白胆固醇。临床实践表明：辛伐他汀与烟酸合用发生肌病的危险性低于贝特类合用者。 由于较大剂量时发生肌病的危险性会明显增加．对同时服用环孢菌素，贝特类或烟酸的患者．辛伐他汀的剂量一般不得超过10mg／天(请参阅用法用量．协同治疗)。不推荐辛伐他汀与伊曲康唑、酮康唑、红霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂或奈法唑酮等合用c由于目前尚没有因短期停药而对长期降脂疗效产生不良影响的报道．所以当必须使用伊曲康唑、酮康唑、红霉素或克拉霉素等进行短期治疗时．可暂时停用辛伐他汀。应避免辛伐他汀与标明有潜在的CYP3A4抑制作用的其它药物合用．除非合并治疗的益处超过所增加的危险性。 2．肝脏作用 临床研究中．少数接受辛伐他汀治疗的成年患者出现持续的血清转氨酶显著升高(高于正常值上限的3倍)。这些患者间断或终止用药后．转氨酶水平通常缓慢地降低至治疗前水平．这种转氨酶升高不伴有黄疸或其它临床症状或体征．没有过敏的表现。其中部分患者在辛伐他汀治疗前肝功能检查异常和／或饮用过大量的酒精。 建议所有患者在治疗开始前及开始后的第一年和剂量调高后的一年内定期(如半年一次)进行肝功能检查。对血清转氨酶升高的患者．应及时复查肝功能．。并增加检查频率。如果转氨酶水平表现为上升趋势．尤其是上升到正常上限的3倍并持续不降时．应停药。 姆饮用大量酒精和／或有既往肝脏病史的患者．应慎用该药。辛伐他汀禁用于活动性肝脏疾病或原因不明的转氨酶升高的患者。 与其它降脂药一样．辛伐他汀治疗后有血清转氨酶中度(低于正常上限的3倍)升高的报道。这些变化在辛伐他汀治疗开始后很快出现．但往往是一过性．不伴有任何症状．不需要中断治疗。 3．眼科检查 即使在没有任何药物治疗时．随着年龄增长晶状体混浊的发病率也会增加。长期临床研究资料显示．辛伐他汀对人的晶状体无不良影响。 4．高甘油三脂血症 辛伐他汀仅有中等程度降低甘油三脂的作用．不适合治疗以甘油三脂升高为主的异常情况(如I、IV及V型高脂血症)。 5．大量饮酒和／或有肝脏病史的患者．应慎用本品。
【 孕妇及哺乳期妇女用药 】 尚无孕妇应用辛伐他汀的资料。因为动脉粥样硬化是慢性过程．所以妊娠期停用降脂药对原发性高胆固醇血症的长期治疗效果影响甚少。胆固醇及其生物合成途径的其他产物是胎儿发育的必需成份．包括类固醇和细胞膜的合成。因为HMG—CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀能降低胆固醇及其生物合成途径的其他产物的合成．所以孕妇禁用辛伐他汀。在育龄妇女中．辛伐他汀只能用于那些怀孕可能性很小的妇女。若妇女在服药过程中怀孕．则应停用辛伐他汀并被告知对胎儿可能造成的损伤。 目前还不了解辛伐他汀及其代谢产物是否经人乳分泌．因为许多药物经人乳分泌．且可能引起严重不良反应．所以服用辛伐他汀的妇女不宜哺乳(请参阅禁忌症)。
【 儿童用药 】 儿童用药的安全性和有效性尚未确定Q辛伐他汀目前不推荐给儿童服用。
【 老年用药 】 在老年患者(>65岁)．应用辛伐他汀的临床对照研究中．其降低总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的效果与其他人群的结果相似．不良反应和实验室检查异常的发生率也无明显增多。
【药物相互作用】 吉非贝齐和其它贝特类药物．降脂剂量(>lg／天)的烟酸(尼克酸)：这些药物与辛伐他汀合用时发生肌病的危险性增加．可能是因为这些药物单独使用时均能引起肌病发生(请参阅注意事项．肌肉作用)。尚无证据显示这些药物对辛伐他汀的药代动力学有影响。 与CYP3A4的相互作用： 辛伐他汀无CYP3A4抑制活性．因此．推测它不影响其它经CYP3A4代谢的药物的血浆水平。然而．辛伐他汀本身是CYP3A4的底物。在辛伐他汀治疗期内．CYP3A4的强抑制剂可能通过增加血浆HMG-CoA还原酶抑制活性水平而增加肌病发生的危险性。这些强抑制剂包括环孢霉素、米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂及奈法唑酮(请参阅注意事项．肌肉作用)。 葡萄柚汁中含有一种或多种抑制CYP3A4的成分．并能增加经CYP3A4代谢的药物的血浆水平。常规饮用量(每日一杯250ml)所产生的效果很小(通过测量浓度时间曲线下面积．血浆HMG—CoA还原酶抑制活性增加13％)．且无临床意义。然而．如在辛伐他汀治疗期内大量饮用(每日超过1升)．则明显增加血浆HMG-CoA还原酶抑制活性水平．应加以避免(请参阅注意事项．肌肉作用)。 香豆素衍生物： 在一项健康志愿者和另一项高胆固醇血症病人参加的临床研究中．服用辛伐他汀20-40mg／天．能中度提高香豆素类抗凝剂的抗凝效果：以凝血酶原时间国际标准化比率(INR)计．健康志愿者组从基线的1．7延长到1．8秒．高胆固醇血症患者组从2．6延长到3．4秒。对于使用香豆素抗凝剂的患者．应在使用辛伐他汀之前测定其凝血酶原时间．并在治疗初期经常测量．以保证凝血酶原时间无明显变化。一但记录下稳定的凝血酶原时间．应建议患者在服用香豆素类抗凝剂期间定期监测凝血酶原时间。如调整辛伐他汀剂量或停药．应重复以上步骤。对于未服用香豆素抗凝剂的患者．出血或凝血酶原时间变化与服用辛伐他汀无关。
【 药物过量 】 有少量服药过量的报道．病人无特殊症状．所有病人均康复且无后遗症。其中最大服用剂量为450mg。一般采取常规措施来处理服药过量。
【 药物毒理 】 药理作用： 辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。低密度脂蛋白(LDL)由极低密度脂蛋白(VLDL)生成．主要通过高亲和力的LDL受体被分解代谢。辛伐他汀通过降低VLDL胆固醇浓度、诱导LDL受体的生成而降低LDL．从而-导致LDL-C的产生减少和／或分解代谢增加。在辛伐他汀治疗期间载脂蛋白。β(Apo B)也明显下降。因为每个LDL微粒含有一分子Apo B．而在主要以LDL-C升高(不伴随VLDL升高)患者别的脂蛋白中发现了很少的Apo B．提示辛伐他汀不仅可从LDL除去胆固醇．而且可降低循环LDL微粒的浓度。另外．辛伐他汀可降4氐VLDL和甘油三酯(TG)．并升高HDL．C。辛伐他汀对脂蛋白(a)、纤维蛋白原和冠心病的其他的生化指标的影响尚不明确。 毒理研究： 遗传毒性：微生物致突变实验．(Ames)．体外大鼠肝细胞碱洗脱分析、哺乳动物V-79细胞正向致突变研究、本夕bCHO细胞染色体突变研究或体内小鼠骨髓细胞染 色体突变分析买验．均未发现致突变作用。 生殖毒性：辛伐他汀大鼠每日剂量25mg／kg或兔10mg／kg．未见致畸l生。两剂量均为人暴露体表面积(mg／rnl-)的3倍。然而．在另一个结构相关的HMG．CoA还原酶抑制剂的研究中．发现大鼠和小鼠的骨骼畸形。给予辛伐他汀25mg／kg(以病人剂量80mg/天的Auc计，为人最大暴露水平的4倍)共34周．雄性大鼠生育力降低。但在随后的一个雄性大鼠服用同样剂量的辛伐他汀共II周(精子发育的完整周期．包括附睾发育成熟)的生育力实验中．未观察到对生育力的影响。这两个实验显微镜下均未观察到大鼠睾丸的改变。tS0mg／kg／天时(这一剂量以体表面积计．比人用剂量80mg/Kg/天的最大暴露水平高22倍)观察到输精管变性(生精皮上坏死和损伤)。狗服用lOmg／kg／天(以AUC计约为人暴露剂量8mg/天的2倍)．可见发生与药物相关的睾丸萎缩、精子产生减少、精母细胞变性和巨细胞形成。尚不明确以上发现的临床意义。 致癌性：小鼠给予辛伐他汀25、l00和400mg／kg／天，时间为72周的致癌性实验表明．平均血药浓度分别高于人口服80mg平均血药浓度的约l.4和8倍(以AUC作为总抑制活性!。在高剂量雌性组合中、高剂量雄性组．肝癌发生率显著升高．雄性组最高发生率为90%。中和高剂量雌性组肝腺瘤的发生率显著升高。雌性和雄性中和高剂量组肺腺瘤的发生率也显著升高。高剂量雄性组与对照组相比．副泪腺(啮齿类动物眼睛的腺体)腺瘤显著增多。25mg／kg／天组未见对致瘤性的影响。小鼠给予剂量达25mg/Kg/天的92周研究中．未见其致癌性作用(通过AUC计算．平均血浆药物浓度高于人口服80mg辛伐他汀血药浓度的一倍)。大鼠给予辛伐他汀25mg／kg／天连续两年．雌性大鼠甲状腺滤泡腺瘤的发生率有统计学意义地显著升高．通过Auc计算．其暴露水平较人服用辛伐他汀80mg高ll倍。大鼠连续两年．剂量为50和1 00mg／kg／天的致癌性研究。发现肝细胞腺瘤和癌(在雌性的两个剂量组和雄性l00mg／kg／天组)。在雄性和雌性的两个剂量组中．甲状腺滤泡细胞腺瘤增 多．雌性loomg／kg/天组甲状腺滤泡细胞癌增多。其他HMG—CoA还原酶抑制剂均出现甲状腺肿瘤发生率增高。其血药浓度(AUC)相当于人每日剂量80mg平均血浆药物暴露水平的7和l5倍(雄性)和22和25倍(雌性)。
【 药代动力学 】 男性成人口服14C标记的辛伐他汀后．血浆总放射活性(辛伐他汀和14C-代谢物)达峰浓度时间为4小时．以后迅速降低．在给药后12小时降至峰值的10％。在两种动物进行辛伐他汀口服给药试验．其口服给药的绝对生物利用度约为85％o辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性．其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织。肝脏注是辛伐他汀的主要作用部位．大部分辛伐他汀在肝脏被首过摄取．进入体循环的辛伐他汀低于服药剂量的5％．而其中95％与血浆蛋白结合。本品主妻经胆汁排、泄。
